انرژی را در سلول به هم زده و نیازهای هاصی را به سلول تحمیل نماید، ازدیاد هزینه کرد انرژی در اثر فشارهای مختلف روانی و جسمانی از جمله انجام فعالیت بدنی و تمیرن است. به بیان دیگر، در نتیجه تمرین و فعالیت بدنی، تعادل انرژی در سلول به هم خورده و هزینه ی انرژی سلول افزایشمی یابد. سلول در پاسخ به این وضعیت جدید پاسخ های موقتی و لازم را از خود نشان می دهد که در صورت تداوم یافتن این وضعیت، رفته رفته به سازگاری مناسب متابولیکی نایل می شود و در صورت رفع این فشار تدریجاً وضعیت انرژی سلولی به حالت اولیه ی خود برمی گردد. بنابراین گفته می شود که سلول یا اندام یا دستگاه درگیر در مقابل فشار فیزیکی وارده سازگار شده است. تمرین و فعالیت های بدنی منظم، دستگاه های مختلف انرژی را درگیر کرده و موجب سازگاری های عضلانی، تنفسی، قلبی – عروقی و سازگاری متابولیکی می شود که متعاقب فعالیت های بدنی و ورزشی رخ می دهند ]۳۷[.
شکل ۲- ۱) تنظیمات جبرانی دریافت و مصرف کالری در پاسخ به تغییرات در محتوای چربی بدن است.]۴۷[
۲-۲-۳:کنترل اشتها و هموستاز انرژی
مرکز اصلی هموستاز یا تعادل انرژی در انسان هیپوتالاموس می باشد ، هرچند نواحی مختلفی از مغز از کورتکس گرفته تا ساقه مغز در رفتار دریافت غذا و هموستاز انرژی دخالت دارند . در بیشترین بزرگسالان ذخایر چربی و وزن بدن علیرغم تغییرات بسیار گسترده مصرف غذای روزانه و مصرف انرژی به طور چشمگیری ثابت است. برای برقراری تعادل بین انرژی دریافتی و مصرف غذای روزانه و مصرف انرژی به طور چشمگیری ثابت است. برای برقراری تعادل بین انرژی دریافتی و مصرفی یک سیستم فیزیولوژیکی پیچیده شامل سیگنال های آوران و وابران فعالیت می کند] ۱[. این سیستم شامل مسیرهای چندگانه ای است که در تعامل با هم وزن را کنترل می نماید .در گردش خون هورمون هایی وجود دارند که به صورت حاد و موقت غذا خوردن را شروع یا خاتمه می دهند وهم هورمون هایی هستند که منعکس کننده چاقی و تعادل انرژی بدن می باشد. این سیگنال ها به وسیله اعصاب محیطی و مراکز مغری از جمله هیپوتالموس و ساقه مغزی یکپارچه می شوند هنگامی که سیگنال ها یکپارچه شوند ، نوروپتید های مرکزی را ، که غذا خوردن و هزینه انرژی را تغییر می دهند ، تنظیم می کنند ] ۱[.
پیچیدگی رفتار دریافت غذا منعکس کننده ی تعداد نواحی در گیر در مغز است. به عنوان مثال ، قشر پیشانی چشمی در گیر در سیری ویژه حسی است در حالی که آمیگدال در ارزیابی مزه و طعم غذا دخالت دارد . بنابراین رفتار دریافت غذا را می توان به فاز های مختلفی از جمله فاز اشتها ، که شامل جستجو برای غذا است ، و فاز مصرف شامل خوردن واقعی غذا است ، تقسیم بندی کرد ]۴۱[.
برای حفظ یک وزن ثابت در یک دوره ی زمانی نسبتا طولانی همواره باید توازنی بین دریافت غذا و هزینه انرژی برقرار باشد . هیپوتالاموس اولین مرکز ی است که حدود ۵۰ سال قبل نقش آن در این فرایند شناخته شد . علیرغم در گیری نقاط مختلفی از مغز در رفتار غذا خوردن ، هیپوتالاموس به عنوان مرکز اصلی غذا خوردن مطرح می باشد .در اوایل دهه ۱۹۴۰ نشان داده شد که تزریق یا تحریک الکتریکی هسته ها ویژه ای در هیپوتالاموس ، رفتار تغذیه ای را تغییر می دهد. هیپوتالاموس شامل چندین هسته می باشد که در دریافت غذا دخالت دارند شامل هسته های کمانی (ARC) ، هسته ای مجاور بطنی (PVN) ، بخش های جانبی هیپوتالاموس (LHA) ، هسته های بطنی میانی (VMH) و هسته های خلفی میانی (DMH). در ARC دو دسته اصلی نورون که به وضعیت تغذیه ای حساس هستند و جود دارند . یکی دسته از ان ها دریافت غذا و اشتها را تحریک و دسته دیگر ان را مهار می کنند ]۴۱[. هسته های بطنی میانی (VM) به عنوان « مرکز سیری» و هسته های جانبی هیپوتالاموس (LH) عنوان «مرکز گرسنگی[۲۲]» شناخته شده اند. هسته های کمانی (ARC) هیپوتالاموس نیز به عنوان محلی که این سیگنال های تنظیمی اشتها را یکپارچه می کند شناخته شده است ]۴۲[ .
شکل ۲ – ۲) طراحی شماتیک ساده از مناطق هیپوتالاموس که در مصرف مواد غذایی نقش اصلی ایفا می کند.]۴۱[
۲-۲-۴:هیپوتالاموس
برای حفظ یک وزن در یک دوره زمانی نسبتاً طولانی همواره باید توازنی بین دریافت غذا و هزینه انرژی برقرار باشد. هیپوتالاموس اولبین مرکزی است که حدود ۵۰ سال قبل نقش ان در این فرایند شناخته شد. در اوایل دهه ۱۹۴۰ نشان داده شد که تزریق یا ایجاد تحریک در هسته های ویژه ای از هیپوتالاموس باعث تغییر در رفتار تغذیه ای و دریافت غذا می شود. در هیپوتالاموس هسته های بطنی میانی (VMH) ، به عنوان «مرکز گرسنگی» شناخته شده اند. هسته های کمانی (ARC) هیپوتالاموس نیز به عنوان محلی که این سیگنال های تنظیمی اشتها را یکپارچه می کنند شناخته شده است. چرخه های عصبی متعددی در هیپوتالاموس قرار دارد. بر اساس دانسته های ما شبکه های عصبی و انشعابات آنها در داخل هیپوتالاموس قرار دارد. بر اساس دانسته های ما شبکه های عصبی و انشعابات آنها در داخل هیپوتالاموس گسترش پیدا می کنند و اجتماعات عصبی مجزا، نروترانسمیترهای ویژه ای را ترشح کرده که بردریافت غذا و یا هزینه کرد انرژی اثر گذاشته که خود توسط سیگنال های خاص وضعیت تغذیه ای تنظیم می شوند. سیگنال های محیطی درگیر در تهادل انرژی، از قبیل هورمون های روده ای مثل پپتاید YY و GLP-1 از طریق یک مکانیسم فیرقابل اشباع از سد خونی- مغزی گذشته و بنابراین به ARC می رسند. البته سیگنال های دیگری از قبیل لپتین و انسولین از طریق یک مکانیسم قابل اشباع از خون به مغز می رسند. بنابراین سد خونی – مغزی یک نقش تنظیمی پویا در عبور دادن برخی سیگنال های انرژی گردش خون دارد. در ARC دو دسته اصلی نرون که به وضعیت تغذیه ای حساس هستند ، وجود دارند . یک دسته از انها دریافت غذا و اشتها را تحریک و دسته دیگر ان را مهار می کنند عوامل اشتها آور و شد اشتها به ترتیب فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک را کاهش و افزایش می دهند و به موجب آن ذخایر چربی بدن و هزینه انرژی را تنظیم می کنند . این عمل از طریق تغییر گرمازایی در BAT و احتمالاً در محل های دیگری از قبیل بافت سفید چربی وعضله، از طریق القاء پروتئین جفت نشده میتوکندریایی یک UCP-1 و UCP-2 و UCP-3، انجام می شود. ارتباط بین دریافت غذا و فعالیت سمپاتیک از طریق مواد انتقال دهنده عصبی متعددی صورت می گیرد. نروپتایدها عناصر مهم سیستم تنظیم کننده دریافت غذا هستند. هورمون ها ، انتقال دهنده های عصبی و نروپتایدهایی که بر دریافت غذا اثر می گذارند. مولکول های تحریک کننده اشتها شامل نوراپی نفرین، گاما آمینو بوتیریک اسید و هفت دسته از نروپتایدها هستند، در حالی که مولکول های مهار کننده غذا اشتها شامل سروتونین، دوپامین و تعداد زیادی از پپپتایدهای روده ای – مغزی هستند ]۴۲[ .
۲-۲-۵:سیگنال های عصبی و هورمونی کنترل اشتها
در موجودات تکامل یافته، نظیر انسان سیستم تنظیم دریافت غذا شامل دو بخش شبکه تنظیم اشتها و سیگنال های عصبی و هورمونی ارسالی از نواحی مختلف بدن به شبکه تنظیم اشتها می باشد که بخش اول از نورون های ایجاد کننده اشتها یا نورون های اورکسیژنیک[۲۳] و نورون های ایجاد کننده بی اشتهایی یا نورون های انورکسیژنیک [۲۴]تشکیل شده است که همگی در هسته های مختلف هیپوتالاموس قرار دارند و این دو دسته نورون شبکه تنظیم اشتها با یکدیگر در ارتباط هستند و بر فعالیت یکدیگر اثر می گذارند ]۴۳[ . بنابراین عوامل تنظیمی متعددی چون هسته های مختلف هیپوتالاموس واقع در سیستم عصبی مرکزی، ذخایر انرژی و هورمون ها در تنظیم اشتها و دریافت غذا بصورت دراز مدت وکوتاه مدت دخالت دارند . در انسان انتقال دهنده های سیستم عصبی و پپتیدهای روده ای متعددی از عوامل مهم تنظیم اشتها می باشند]۴۴[. اکثر مطالعات انجام گرفته در زمینه اشتها و دریافت غذا، روی دو هورمون لپتین و گرلین متمرکز است. این دو هورمون بعنوان تنظیم کننده های اصلی شبکه تنظیم اشتها و دریافت غذا درهسته های مختلف هیپوتالاموس مطرح هستند]۴۵[.
هورمون لپتین محصول ژن چاقی است که در تنظیم فرایندهای متابولیک دخیل است و نمایانگر میزان ذخیره چربی بدن است . این هورمون با گیرنده های ویژه ای در هیپوتالاموس و با مهار باعث کاهش اشتها می شود و از طرف دیگر ترشح نوروپپتید Y با افزایش فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک و لیپولیز موجب افزایش میزان متابولیسم بدن، میزان انرژی مورد نیاز و در نتیجه میزان چربی بدن را کنترل می کند]۴۶[.
گرلین به عنوان یک لیگاند درون زاد برای گیرنده ترشح دهنده هورمون رشد مطرح است. سلول های غده اکسینتیک موکوس فوندوس معده منبع اصلی این پپتید اشتها آور است ]۴۷[. مطالعات گذشته نشان داده است درحالی که تزریق انسولین در برخی از هسته های هیپوتالاموس سیستم اعصاب مرکزی دریک روش وابسته به دوز بعد از ورود به فضای بین سلولی درمغز به رسپتورهای خود نظیر نورون های، نوروپپتید Y متصل و آن را مهار می کند و یا از طریق تحریک انتقال دهنده عصبی α –MSH[25] به دلیل افزایش تولید وترشح لپتین سبب کاهش دریافت غذا می شود ولی افزایش سطح سرمی انسولین (به صورت محیطی) در صورتیکه باعث کاهش غلظت گلوکزخون شود می تواند اشتها را تحریک نماید ]۴۸[.
شکل ۲ – ۳ ) گردش هورمون های موثر بر تعادل انرژی از طریق هسته کمانی ]۴۴[
۲-۲-۶:سیستم کنترل مرکزی
سیگنال های نماینده چاقی در CNS یکپارچه می شوند. در داخل CNS دریافت غذا و تنظیم وزن به طور موثری انجام می شود. در CNS و بطور اختصاصی در هیپوتالاموس دو سیستم موثر آنابولیک و کاتابولیک وجود دارد که وزن بدن و توده چربی را تنظیم می نمایند . مسیرهای که سیگنال های چاقی از لپتین (مترشحه از آدیپوسیت ها) و انسولین (مترشحه از پانکراس ) با چرخه های خودکار مرکزی اندازه غذا را تنظیم می کنند.لپتین و انسولین مسیر کاتابولیک (نرون های POMC/CART ) را تحریک و مسیر آنابولیک (نرون های NPY/AGRP ) که از ARC منشأ می گیرندۀ را مهار می کنند. درون دادهای آوران وابسته به سیری از کبد و مجاری معده ای ـ روده ای و از پپتیدهایی مثل CCK از طریق عصب واگ و تارهای سمپاتیک به NTS ، یعنی جای که با درون دادهای پایین رونده هیپوتالاموس یکپارچه می شوند. برون داد عصبی خالص از NTS و سایر نواحی بصل النخاع و مخچه مغز منجر به خاتمه غذا خوردن می شوند. کاهش درون دادهای از سیگنال های چاقی ( در حین کاهش وزن ناشی از رژیم) بنابراین باعث افزایش اندازه غذا به وسیله کاهش پاسخ های ساقه مغز به سیگنال های سیری می شوند]۴[.
مسیر های که سیگنال های جاقی از لپتین (مترشحه از آدیپوسیت ها) و انسولین (مترشحه از پانکراس) با چرخه های خودکار مرکزی اندازه غذا را تنظیم می کنند. لپتین و انسولین مسیر کاتابولیک (نرون های POMC/CART ) را تحریک و مسیر آنابولیک (نرون های NPY/AGRP ) که از ARC منشأ می گیرند ، را مهار می کنند. درون دادهای آوران وابسته به سیری از کبد و مجاری معده ای-روده ای و از پپتیدهایی مثل CCK از طریق عصب واگ و تارهای سمپاتیک به NTS ، یعنی جای که با درون دادهای پایین رونده هیپوتالاموس یکپارچه می شوند. برون داد عصبی خالص از NTS و سایر نواحی بصل النخاع و مخچه مغز منجر به خاتمه غذا خوردن می شوند. کاهش درون دادها از سیگنال های چاقی (درحین کاهش وزن ناشی از رژیم) بنابراین باعث افزایش اندازه غذا به وسیله کاهش پاسخ های ساقه مغز به سیگنال های سیری می شوند. ]۴[.
جدول ۲-۱- مولکول های سیگنالی کاندید در هموستاز انرژی در CNS ]39[.
سیستم موثر آنابولیک باعث افزایش دریافت غذا، اکتساب وزن، کاهش هزینه انرژی و برعکس سیستم موثر کاتابولیک باعث کاهش دریافت غذا ، از دست دادن وزن و افزایش هزینه انرژی می شود .
۲-۲-۷:کنترل محیطی اشتها
سیگنال های محیطی درگیر در تعادل انرژی، از قبیل هورمون های روده ای مثل پپتاید و GLP1 از راه یک مکانیسم غیرقابل اشباع از سدخونی- مغزی گذشته و بنابراین به ARC می رسند. البته سیگنال های دیگر از قبیل لپتین و انسولین از راه یک مکانیسم قابل اشباع از خون به مغز می رسند. بنابراین سد خونی- مغزی یک نقش تنظیمی پویا در عبور دادن برخی سیگنال های انرژی گردش خون دارد ]۴۹[.
گرلین اولین هورمونی است که به دنبال تزریق محیطی موجب افزایش غذا خوردن می شود. در انسان ها گرلین پلاسمایی قبل زا هر وعده غذا افزایش ناگهانی و پس از صرف هر وعده غذایی به صورت کوتاهی سقوط می کند. این یافته ها دلالت بر این دارند که گرلین سممکن است به عنوان یک شاخص تعادل انرژی کوتاه مدت تلقی شود و ممکن است به عنوان یک مولکول سیگنالینگ در طول مدت زمان تخلیه انرژی در نظر گرفته شده است ]۴۹[.
شکل ۲-۴ ) تنظیم مصرف غذا بوسیله ی هورمون های محیطی و مسیرهای سیگنالینگ مرکزی انها.]۴۵[
۲-۳ :تنظیم کننده های وزن و متابولیسم بدن
گزارش ها نشان که وزن و متابولیسم بدن توسط نوروپپتید ها و هورمون های متعددی کنترل و تنظیم می شود.که به اختصار به توضیح برخی از مهمترین آنها می پردازیم.
۲-۳-۱:نروپپتایدها
۲-۳-۱-۱: نوروپپتید Y (NPY)
NPY یک پپتید ۳۶ اسید آمینه ای و یکی از فراوان ترین و گسترده ترین (از لحاظ توزیع) عوامل انتقال دهنده عصبی در مغز پستانداران می باشد. ARC محل اصلی بیان NPY در داخل نرون های هیپوتالاموس می باشد. هر چند NPY پس از تزریق مرکزی اثرات گوناگونی روی رفتار و عملکرد به جا می گذارد. ولی قابل توجه ترین اثر آن تحریک غذا خوردن است. تزریق چندباره NPY به داخل PVN یا دهلیزهای مغزی باعث چاقی می شود که نشان دهنده آن است که NPY قادر به مهار سیگنال های مهار کننده دریافت غذا می باشد. NPY باعث تعادل مثبت انرژی از طریق افزایش دریافت غذا می شود و همچنین باعث کاهش هزینه انرژی از طریق کاهش گرمازایی در BAT و همچنین تسهیل ذخیره چربی در بافت سفید چربی از طریق افزایش فعالیت انسولین می گردد ]۵۰[. NPY در ARC سنتز شده و به داخل PVN ترشح می شود و توسط سیگنال های مثل لپتین، انسولین (که هر دو مهار کننده) و گلوکورتیکوئیدها (فعال کننده)، تنظیم می شود. سنتز و ترشح NPY در مدل های با شرایط کمبود انژژی یا افزایش نیازهای متابولیکی از قبیل گرسنگی ، دیابت وابسته به انسولین، شیردهی و فعالیت بدنی افزایش می یابد. نقش فیزیولوژیکی اصلی نرون های ARC ، NPY، احتمالا برقراری مجدد تعادل انرژی و ذخایر چربی بدن در شرایطی است که بدن با کمبود انررژی مواجه است. علیرغم شواهد کافی برای نشان دادن نقش کلیدی NPY در هموستاز انرژی، عجیب این است که در موش های که ژن NPY آنها کاملا حذف شده بود دارای فنوتیپ نرمال بودند به جز اینکه مستعد به جمله ناگهانی شده بودند. بنابراین هنوز کاملا مشخص نیست که آیا NPY فقط در شرایط حادی از قبلی موش های تراریخته ob/ob در پراشتهایی یا چاقی نقش دارد یا آیا فنوتیپ نرمال به علت مکانیسم های جبرانی توسط سایر سیگنال های اشتهاآور است که جایگزین NPY می شوند و به حفظ تغذیه طبیعی و تنظیم وزن کمک می کنند ]۵۱[.
شکل ۲-۵) فعال سازی سلول های عصبی NPY / AGRP دارای یک اثر اشتهاآور، در حالی که فعال سازی سلول های عصبی POMC / CART اثر ضد اشتهای می باشد.
۲-۳-۱-۲: ارکسین ارکسین اخیرا به عنوان دسته ای از نروپپتیدها شناخته شده که همچنین تحت عنوان هیپوکرتینز نامگذاری می شود. ارکسین A و B به ترتیب دارای ۲۳ و ۲۸ اسید آمینه بوده و ۴۶ درصد مشابهت دارند. هر دو پپتید توسط یک ژن کدگذاری شده و در نرون های خلفی و جانبی هیپوتالاموس قرار دارند. تزریق ارکسین A به طور معنی داری موثرتر از ارکسین B می باشد. البته اثر ارکسین بر تحریک غذا خورئن از اثر NPY خفیف تر است. ارکسین احتمالا بیشتر درگیر کنترل متابولیسم انرژی است تا دریافت غذا . ناشتایی باعث تظاهر افزایش ژن ارکسین در هیپوتالاموس می شود ]۴۹[.
۲-۳-۱-۳: گالانین
گالانین یک پپتید ۲۹ اسیدآمینه ای است که در دسته ی نورونی PVN , DMH , ARC توزیع شده است. گالانین دریافت غذا در موش های صحرایی پس از تزریق به داخل CV و همچنین VMH , LH , PVN و هسته های مرکزی آمیگدال را تحریک می کند. همانند MCH و ارکسین، غذا خوردن ناشی از گالانین ضعیف تر از NPY بوده و تزریق مداوم گالانین اثری بر حفظ چاقی یا پراشتهایی ندارد. از لحاظ آناتومیکی و عملکردی ارتباط نزدیکی بین نرون های تولید کننده گالانین وسایر سیگنال های اشتهاآور وجود دارد. هر چند سیستم NPY ارتباط نزدیکی با مصرف و هضم کربوهیدرات ها دارد، گالانین احتمالا در وهله اول در کنترل مصرف چربی ها و افزایش ذخیره بافت چربی از طریق کاهش در هزینه کرد انرژی دخالت دارند. گالانین در حین دوره میانی چرخه غذایی طبیعی فعال شده و یک رژیم با چربی بالا می تواند تولید گالانین را در PVN افزایش داده که ارتباط نزدیکی با چاقی بدن دارد ]۴۹[.
۲-۳-۱-۴: نوروپتیید w-23
نوروپتیید W-23 که در ده اخیر کشف شده از ۲۳آمینو اسید تشکیل شده است.که در تنظیمات تغذیه ای و هورمونی مشارکت دارد. مطالعات نشان می دهد ، تزریق داخل بطن مغزی NPW23 باعث افزایش جذب غذا و تحریک آزادسازی پرولاکتین]۵۲[ و کورتیکوسترون ]۵۳[ در موش صحرایی می شود،همچنین تحقیقات آزمایشگاهی نشان داده که افزایش غلظت NPW23 ، به طور قابل توجهی بر پرولاکتین، هورمون رشد و انتشار ACTH از سلولهای هیپوفیز قدامی را تغییر می دهد ]۵۳[.
۲-۳-۲:هورمون ها
۲-۳-۲-۱:گرلین
گرلین برای اولین بار در سال ۱۹۹۹ توسط کوجیما و همکارانش از معده موش جداسازی شد و به عنوان لیگاند درونی برای گیرنده GHS-Ra مطرح گردید. گرلین به هنگام گرسنگی به مقدار زیادی در سلولهای مخاط معده و به مقدار اندکی در سایر اندام ها از جمله مغز، هیپوفیز، سلولهای لایدیگ و سلولهای سرتولی نیز به نسبت کمتر تولید می شود ]۵۴[. مطالعات نشان داده گرلین علاوه بر افزایش هورمون رشد ]۵۵[ سبب افزایش تخلیه معده، افزایش اشتها، افزایش وزن بدن ]۵۶[ تحریک ترشح ACTH ، مهار LH 6 و کاهش غلظت هورمون های تیروئیدی می شود ]۵۷[. تزریق گرلین از طریق افزایش بیان ژن ها ی AgRP و NPY در هستۀ ARC هیپوتالاموس که نورونهای آنها مستقیماً بر روی TRH گیرنده دارند سبب کاهش هورمونهای تیروییدی می شوند ]۵۸[.
شکل ۲-۶) گرلین قبل و بعد از دریافت غذا

برای دانلود متن کامل پایان نامه به سایت zusa.ir مراجعه نمایید.